Размещаю здесь статью про эмульгаторы, в т. ч. фосфатидилхолин. Так здесь была тема затронута изначально.
Косметические средства структурно соответствующие коже
Владимир Вацата
Введение
За десять лет до открытия двойной спирали Шрёдингер дал определение жизни, сохранившее свое значение до сих пор: “От беспорядка к порядку” и “От порядка к порядку”.1 В то время как формулировка “От порядка к порядку” согласуется с переносом генетической информации от родителей к потомству, формулировка “От беспорядка к порядку” указывает на способность жизни организовывать беспорядочную смесь органических и неорганических молекул в биополимеры, клетки и организмы.
В нашей статье шрёдингеровское определение жизни соотносится с вопросом об адекватном прямом воздействии на кожу. Большую роль в защите организма у человека играет эпидермальный барьер, который состоит из роговых чешуек, скрепленных между собой липидной прослойкой (их также называют липидами кожного барьера). Липиды кожного барьера организованы в протяженные стопочные бислои. Образование липидного барьера согласуется с шрёдингеровским определением: беспорядочная смесь молекул превращается в структурированный барьер.
Когда эмульгаторы, используемые в обычных местных препаратах, диспергируют липиды эпидермального барьера, их непрерывная стопочная бислойная структура частично повреждается или полностью разрушается, и порядок возвращается к беспорядку. Этот нежелательный побочный эффект определяется химической структурой эмульгаторов; степень повреждения кожи зависит от строения и количества использованного эмульгатора. Из-за этих отрицательных свойств эмульгаторов и оттого, что невозможно контролировать количество препарата, которое потребитель наносит на кожу, стоило бы пересмотреть отношение к использованию эмульгаторов в местных препаратах.
Альтернативой нынешним эмульгаторам могут служить биомолекулы, которые способны образовывать стопки бислоев в воде, а также проявлять другие свойства, характерные для барьерных липидов. Такие биомолекулы в препаратах местного действия формируют структуры, аналогичные липидным пластам эпидермиса, и потому маловероятно, чтобы они плохо сказывались на структуре и функции эпидермального барьера.
Липидный барьер эпидермиса
Далекие предки человека жили в воде, где кожа у них отделяла друг от друга две водные фазы — внутреннюю среду организма и внешнюю среду обитания. Сегодня, когда человек живет на сухой земле, кожа должна справляться с трудной задачей разделения двух качественно различных фаз — водной фазы организма и газообразной фазы окружающей среды. Не будь у нас прочной, непроницаемой кожи, наши тела быстро бы обезвожились. С проблемой эффективного разделения двух сред справляется микроскопически тонкая и специфически организованная стопка липидных бислоев рогового слоя.
Липидный барьер (иногда его называют барьером проницаемости) состоит из стопки бислоев кристаллической и гидрофобной структуры, которые проходят через роговой слой. Состав и структура этого барьера специфична для рогового слоя, иными словами, во всем организме только здесь существует барьер проницаемости этого типа. Создав этот барьер специфической структуры и состава, эволюция решила проблему эффективного разделения двух качественно различных фаз.2
Образование липидного барьера начинается в базальных клетках эпидермиса и протекает в процессе их продвижения от нижних слоев эпидермиса к верхнему роговому слою. Мембраны кератиноцитов, как и любые клеточные мембраны, не подходят для формирования протяженных липидных пластов. Дело в том, что мембраны клеток призваны выполнять соверешенно другую функцию — они отделяют водную внутриклеточную среду от водной внеклеточной среды. Поэтому для клеточных мембран характерны флюидность, гидрофильность и тенденция к образованию замкнутых сферических структур. Вот почему клеточные мембраны не могут быть использованы для построения эпидермального барьера, задача которого состоит в том, чтобы разделить водную и газообразную фазы. Следовательно, синтез барьера проницаемости требует химической трансформации нативных липидов и превращения сферических, жидких и гидрофильных клеточных мембран в непрерывные кристаллические и гидрофобные слои. При этом беспорядок многочисленных жидких клеточных мембран превращается в порядок кристаллического барьера проницаемости.3
Липидный барьер и эмульгаторы
Задача эмульгаторов в местных препаратах состоит в том, чтобы диспергировать липиды в воде через образование мицеллярных структур. Однако эпидермальный барьер рогового слоя также состоит из липидов. Поэтому эмульгаторы, обладающие липид-растворяющими и мицеллообразующими свойствами, могут повредить или даже разрушить этот барьер. Эти свойства эмульгаторов определяются их структурой и в большой степени зависят от молярного соотношения липид/эмульгатор.
К сожалению, как правило покупатели не располагают достаточной информацией относительно применения местных препаратов, поэтому производители не в состоянии контролировать количество препарата, которое покупатель наносит на кожу. Чтобы свести к минимуму или предотвратить повреждение кожного барьера, концентрация эмульгаторов в местных препаратах должна быть как можно ниже. При разработке нового препарата следует всегда представлять себе, как эмульгаторы разных химических групп будет воздействовать на кожный барьер проницаемости. В настоящее время вопрос о том, какой эмульгатор использовать, определяется составом местного препарата. В косметической промышленности в разработке нового препарата решающую роль играет маркетинг. Очень часто эмульгаторы выбирают в соответствии с маркетинговыми тенденциями, а не с учетом их взаимодействия с эпидермальным барьером.
Химическая структура эмульгаторов и барьер проницаемости
Связь между химической структурой эмульгаторов и повреждениями, которые они вызывают, обсуждается в нескольких работах de la Maza с соавт.4 Нет ничего удивительного в их выводе о том, что меньше всего вреда липидному барьеру приносят эмульгаторы, чья структура сходна со структурой самого липидного барьера. К эпидермальным липидам, организованным в бислойные структуры, добавляли эмульгатор до тех пор, пока половина липидных пластов не оказывалась разрушенной. В таблице 1 показано, что всего лишь 1,3 части октилфенола (этоксилированного 10 единицами этиленоксида), смешанного с одной частью липида, вызывает 50%-е разрушение липидных бислоев, в то время как с додецилбетаином тот же уровень разрушения достигается с 8 частями эмульгатора на одну часть липида. Объяснить эти количественно различные эффекты несложно: додецилбетаин в отличие от октилфенола имеет ту же самую гидрофильную головку, что и фосфатидилхолин, наиболее важный компонент бислоев. Из-за этого структурного сходства додецилбетаин может встраиваться в мембрану, а не разрушать ее.
Эмульгаторы и раздражение кожи
Раздражение, вызванное химическими или физическими агентами, считается первой стадией в процессе повреждения эпидермального барьера.5 В результате повреждения увеличивается синтез цитокинов и липидов, а также повышается уровень трансэпидермальной потери воды.6,7
К числу основных симптомов повреждения кожного барьера относятся шелушение кожи и эритема. Эти эффекты были использованы Kutz с соавт.8 для количественного анализа воздействий на кожу различных эмульгаторов и их сравнения с эффектами, обусловленными гидрогенизированным фосфатидилхолином. Результаты этого эксперимента, представленные на рис. 3, могут быть интерпретированы следующим образом:
наибольший потенциал раздражения присущ тем эмульгаторам, которые структурно отличны от липидов барьера проницаемости;
меньшим потенциалом раздражения обладают сахарсодержащие вещества, структурно родственные биологическим мембранам;
гидрогенизированный фосфатидилхолин (вещество, наиболее близкородственное липидам барьера проницаемости) вообще не обладает потенциалом раздражения.
Липидный барьер рогового слоя и фосфатидилхолин
Pechtold с соавт.9 изучали динамику мембран, состоящих из липидов рогового слоя или из гидрогенизированного фосфатидилхолина. Фосфатидилхолин был выбран из-за того, что в воде он формирует бислойные пласты, аналогичные тем, которые образуют липиды рогового слоя. Однако, несмотря на структурную близость, свойства этих липидных бислоев различаются в двух отношениях: фосфатидиловые бислои менее жесткие и легче гидратируются по сравнению с бислоями, построенными из липидов рогового слоя. Это обстоятельство дает преимущество при промышленном использовании, поскольку фосфатидилхолин легче, чем липиды рогового слоя, вводится в рецептуры и лучше комбинируется с другими компонентами. К тому же фосфатидилхолин коммерчески доступен.
Blume с соавт.10 изучали взаимодействие между модельными бислоями липидов рогового cлоя и фосфатидилхолином с насыщенными (т. е. гидрогенизированным фосфатидилхолином) или ненасыщенными жирными кислотами. Из полученных результатов вытекает, что:
липиды рогового слоя смешиваются с бислоями, построенными из гидрогенизированного фосфатидилхолина, намного медленнее, чем с бислоиями из фосфатидилхолина с ненасыщенными жирными кислотами;
гидрогенизированный фосфатидилхолин не разрушает структуру липидного барьера рогового слоя, тогда как фосфатидилхолин с ненасыщенными жирными кислотами вызывает его флюидизацию и разрушение. Последнее обстоятельство объясняет упомянутые выше данные Kutz с соавт.8 о том, что гидрогенизированный фосфатидилхолин вообще не раздражает кожу.
Вещества, совместимые со структурой липидного барьера рогового слоя
Все эти данные наводят на мысль о том, что идеальным местным препаратом является такой, в котором все компоненты (вода, липиды, активные начала) стабилизированы липидами, подобными липидам эпидермального барьера. Липидный барьер рогового слоя образован из трех основных классов липидов: церамиды, стерины (холестерин) и свободные жирные кислоты. Среди этих трех классов только церамиды способны сами по себе образовывать бислойные структуры. Однако из-за низкой растворимости в воде, сложной структуры, высокой стоимости производства использование этих молекул в местных препаратах ограничено.
Современные исследования мембран, в том числе в липосомальной форме, показывают, что перспективной альтернативой церамидам являются биомолекулы с теми же свойствами, что и у липидов эпидермального барьера, то есть способные к самопроизвольному образованию бислойных структур кристаллической и гидрофобной структуры.9 Такой образующей бислои молекулой является фосфатидилхолин (лецитин), содержащий насыщенные жирные кислоты, в сочетании с такими биомолекулами, как холестерин, фитостерины и сквален, которые тоже составляют часть биологических мембран, но сами по себе не способны образовывать бислои.
Идеальный местный препарат:
не должен затрагивать структуру и функцию липидного барьера;
не должен нарушать гомеостаз липидного барьера;
благодаря собственной способности образовывать бислои должен восстанавливать эпидермальный барьер, встраиваясь в него и заполняя поврежденные участки.
Шрёдингер определил уникальные свойства жизни как процессы перехода от порядка к порядку и от беспорядка к порядку. Постепенный переход от беспорядка в более глубоких слоях кожи к порядку в роговом слое происходит в ходе синтеза и формирования липидного барьера рогового слоя.
Мембраносовместимые свойства местного препарата, содержащего липиды, активные вещества и воду в кристаллических бислойных структурах, формально отвечают основному критерию первого шрёдингеровского определения жизни как перехода от порядка к порядку. Они не нарушают структуру липидного барьера и, следовательно, безопасны для здоровой кожи. Более ранние результаты, полученные на местных препаратах, разработанных в соответствии с предложенными новыми принципами, подтверждают, что состав и структура этих продуктов действительно поддерживают порядок барьера проницаемости. Необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы подтвердить эти данные, также выяснить, как новые препараты действуют на кожу с поврежденным барьером проницаемости.
Список литературы
Schrodinger E. “What is Life?” Cambridge University Press, Cambridge, 1944.
Landmann L. “The Epidermal Permeability Barrier”. Anat Embryol, 1988; 178:1-13.
Elias PM. “Stratum corneum architecture, metabolic activity and interactivity with subjacent cell layers”. Exp Dermatol,1996; 5:191-201.
de la Maza A, Coderch L, Lopez O, Baucells J, Parra JL. “Permeability changes caused by surfactants in liposomes that model the stratum corneum lipid composition”. JAOCS, 1997; 74 (1):1-8.
Tsai JC, Feingold KR, Crumrine D, Wood LC, Grunfeld C, Elias PM. “Permeability barrier disruption alters the localization and expression of TNF alpha-protein in the epidermis”. Arch Dermatol Res, 1994; 286:242-248.
Fartasch M. “Ultrastructure of the epidermal barrier after irritation”. Microsc Res Tech, 1997; 37:193-199.
Wood LC, Jackson SM, Elias PM, Grunfeld C, Feingold KR. “Cutaneous barrier perturbation stimulates cytokine production in the epidermis of mice”. J Clin Invest, 1992; 90:482-487.
Kutz G, Biehl P, Waldmann-Laue M, Jackwerth B. “Zur Auswahl von O/W-Emulgatoren fur den Einsatz in Hautpflegeprodukten bei sensibler Haut”. SOFW-Journal, 1997; 123: 145-149.
Pechtold LA, Abraham W, Potts RO. “Characterization of the stratum corneum lipid matrix using fluorescence spectroscopy”. J Investig Dermatol Symp Proc, 1998; 3:105-109.
Blume A, Jansen M, Ghyczy M, Gareiss J. “Interaction of phospholipid liposomes with lipid model mixtures for stratum corneum lipids”. Int J Pharmac ,1993; 99:219-228.