Много научных данных, но, думаю, многие найдут здесь что-то полезное...

Влияние нутриентов на метаболизм эстрогенов.

Douglas C. Hall, M.D.
Сейчас хорошо известно, что одной из наиболее вероятных причин рака молочной железы и других гормон-зависимых нарушений здоровья у мужчин и женщин является чрезмерное воздействие эстрогенов из экзогенных и эндогенных источников. Улучшение метаболизма эстрогенов может оказывать положительное влияние на женщин с различными состояниями и семейной историей заболеваний, включая рак молочных желез, матки или яичников; эндометриоз, ПМС, миомы матки, фиброкистоз или боль в молочных железах, дисплазия шейки матки, системная красная волчанка. Благотворное модулирование метаболизма эстрогенов можно осуществить через модифицирование диеты и образа жизни, например посредством повышения потребления клетчатки и снижение потребления жиров, повышение потребления фитоэстрогенов, уменьшение массы тела и увеличение физической нагрузки. Кроме того, множество нутриентов эффективно снижают уровень эстрогенов путем поддержания предпочтительных путей метаболизма и детоксикации эстрогенов. К таким нутриентам относятся изофлавоны, индол-3-карбинол, витамины группы В, магний, лимонен, кальций Д-глюкарат и антиоксиданты. Влияние этих нутриентов на метаболизм эстрогенов может иметь огромное значение при заболеваниях и состояниях, в клинической экспрессии которых играют роль эстрогены.


Выработка эстрогенов.

Термин «эстрогены» применяется для общего обозначения женских половых гормонов, наиболее сильным из которых является эстрадиол. Другими важными, но менее сильными эстрогенами являются эстрон и эстриол. Эстрогены оказывают воздействие на рост, дифференцировку и функцию различных тканей организма, участвующих не только в репродуктивных процессах. Эстрогены играют важную роль в формировании и поддержании целостности костной ткани, оказывают кардиопротективное действие и влияют на поведение и настроение. Эстрогены также оказывают значимое воздействие на ткани мужского организма, такие как простата и яички.

У женщин эстрогены синтезируются из холестерина в яичниках в ответ на секрецию гормонов гипофиза. В организме взрослой женщины с нормальным циклом фолликул в яичниках секретирует от 70 до 500 μg
эстрадиола в день в зависимости от фазы менструального цикла. Эстрадиол может преобразовываться в эстрон и наоборот, и оба гормона могут преобразовываться в эстриол – основной метаболит, обнаруживаемый в моче. Эстрогены также синтезируются путем ароматизации андрогенов в жировых клетках, коже, костной и других тканях.

После менопаузы большая часть эндогенных эстрогенов вырабатывается в периферических тканях путем преобразования андростендиона, который синтезируется в коре надпочечников, в эстрон.

Кроме того, некоторое количество эстрогенов продолжает синтезироваться под воздействием ароматазы в жировой ткани организма. Яичники также продолжают синтезировать небольшое количество тестостерона, который преобразуется в эстрадиол. Однако, общая выработка эстрогенов после менопаузы намного ниже, чем в репродуктивном периоде.

В организме эстрогены в основном связаны глобулинами, связующими половые гормоны (ГСПГ), однако только свободные эстрогены могут проникать в клетки тканей и индуцировать биологическую активность. Это очень важно, так как любое изменение концентрации ГСПГ будет нарушать метаболизм эстрогенов путем воздействия на клеточную доступность эстрогенов.

Эстрогены и риск рака.

Эпидемиологические исследования и опыты с животными показали, что воздействие эстрогенов является фактором риска некоторых форм рака, а именно рака молочных желез, матки, яичников, простаты, яичек и щитовидной железы.

Как показывают наблюдения, риск рака повышается при увеличении воздействия эндогенных и экзогенных эстрогенов, кроме того, существует прямая взаимосвязь между уровнем эстрогенов в крови и риском рака.

Длительное воздействие эстрогенов может обладать прямым генотоксическим действием, индуцируя пролиферацию клеток в эстрогенчувствительных тканях (увеличивается возможность накопления случайных генетических ошибок), влияя на дифференцировку клеток и нарушая генную экспрессию.

Кроме того, существуют доказательства косвенного генотоксического действия эстрогенов. Относительно важен каждый механизм специфической функции эстрогена, а также тип клетки или ткани, на которые он воздействует, и его метаболический статус.

Факторы риска, увеличивающие воздействие эстрогенов.

Множество факторов образа жизни могут влиять на выработку эстрогенов организмом.

При ожирении усиливается эндогенный синтез эстрогенов жировой тканью, благодаря ферменту ароматаза, который преобразует андрогены в эстрогены. Избыток инсулина в крови стимулирует яичники к секреции избыточного количества тестостерона и снижению уровней ГСПГ, тем самым повышая уровень свободных эстрогенов.

Употребление алкоголя повышает уровень эстрогенов и, как показывают эпидемиологические исследования, даже умеренное потребление алкоголя повышает риск рака молочных желез. Данный фактор риска усугубляется при эстроген-заместительной терапии.

Два основных источника экзогенных эстрогенов – это оральные контрацептивы и гормонозаместительная терапия.

Другой источник – токсины окружающей среды из пестицидов, гербицидов, пластика (фтолаты), хладагентов и промышленных растворителей, которые по структуре схожи с эстрогенами и обладают способностью симулировать рецепторы эстрогена.

Более того, гормоны, которые применяются для откорма скота и увеличения выработки молока, содержатся в мясных и молочных продуктах, тем самым увеличивая воздействие эстрогенов окружающей среды на организм человека.

В то время как эти факторы образа жизни и окружающей среды усиливают гормональную нагрузку на организм в течение всей жизни, уровень эндогенных гормонов также генетически обусловлен, что является важным фактором риска гормонзависимых форм рака.

Поэтому семейная история может быть ценным индикатором потенциальных проблем в этой области. Все источники эстрогенов – из внешней среды, пищи или эндогенного синтеза – могут влиять на функцию РЭ (таблица 1). Эти вещества могут крепиться к ά или β рецепторам эстрогена с различным аффинитетом и на различные периоды времени, приводя к развитию различных эстрогенопосредованных эффектов.

_______________________________________________
Таблица 1. Источники эстрогена

Эстрогены из окружающей среды
Эстрогены из пищи («фитоэстрогены»)

Эндогенные эстрогены
- Органохлориновые химикаты типа винил хлоридов, диоксинов, РСВ и перхлоро-этилен (почти полови-на веществ, разру-шающих эндокрин-ную систему, относятся к этому классу)

- Ароматические углеводороды, фталаты и фенолы, некоторые сурфактанты

- Медикаменты, ГЗТ, оральные контрацептивы, тамоксифен и циметидин

- Гормоны в животных продуктах, потребляемых людьми
- Изофлавоны (т.е. генистеин, даидзеин, эквуол, пуерарни, коуместрол, глицитеин, биоханины) из сои, бобов, горошка, клевера, люцерны и кудзу

- Лигнаны (т.е. матаиресинол, пиноресинол, секоизоларициресинол) особенно из льняного семени, ржи, пшеницы и морских овощей

- Некоторые флавоноиды (т.е. рутин, нарингенин, лутеолин, резвератрол, кверцитин) особенно из цитрусовых фруктов и винограда -Эстрадиол

-Эстрон

-Эстриол

-Метаболиты гидроксилирован-ных эстрогенов

-Метаболиты
метоксилированных эстрогенов

-Другие метаболиты эстрогенов
_______________________________________________


Проявления избыточного воздействия эстрогенов и симптомы доминирования эстрогенов.

Существует множество подтверждений того, что чрезмерное воздействие эстрогенов из эндогенных и экзогенных источников является фактором развития рака гормончувствительных тканей, таких как молочная железа, матка, яичники, эндометрий и простата.

Более того, гормональный дисбаланс прогестерона, тестостерона и эстрогенов может спровоцировать развитие симптомов и состояний доминирования эстрогенов. К ним относятся: ПМС, эндометриоз, фибромиомы матки, фиброкистоз молочных желез, дисплазия шейки матки и системная красная волчанка.


Нутритивное модулирование метаболизма эстрогенов.

Множество пищевых и нутритивных факторов могут влиять на синтез эстрогенов и активность их рецепторов, так же как и на пути их детоксикации, через которые метаболизируются эстрогены. Изменения рациона и прием нутриентов могут благотворно влиять на баланс эстрогенов, тем самым предотвращая развитие эстрогензависимых состояний и заболеваний.

Программа контроля за массой тела также может быть очень полезна для уменьшения активности ароматазы в жировой ткани и поддержания желаемого метаболизма и экскреции эстрогенов.


Пищевая клетчатка и лигнаны.

Нерастворимая пищевая клетчатка типа лигнанов (из семени льна и отрубей злаков, бобов и семян) может влиять на энтерогепатическую рециркуляцию эстрогенов двумя путями, способствуя их выведению и затрудняя их повторную абсорбцию и дальнейший метаболизм.

Во-первых, пищевая клетчатка, особенно лигнаны, может связывать неконъюгированные эстрогены в кишечнике, которые в последствии экскретируются с калом.

Во-вторых, пищевая клетчатка может благотворно воздействовать на состав кишечной флоры и снижать активность кишечной β-глюкуронидазы, что приводит к уменьшению деконъюгирования эстрогенов и их реабсорбции.

Потребление пищевой клетчатки также способствует повышению концентрации ГСПГ в крови, тем самым приводя к снижению уровня свободного эстрадиола.


Углеводы/белки/жиры.

Комплексные углеводы, содержащиеся в овощах и цельных злаках, предпочтительнее простых углеводов, так как способствуют оптимизации метаболизма эстрогенов.

Потребление чрезмерного количества простых углеводов провоцирует повышение уровней глюкозы и инсулина в крови, что приводит к нарушению баланса половых гормонов. И наоборот, комплексные углеводы ослабляют гликемический и инсулиновый ответ.

Тип и количество пищевых жиров могут играть роль в установлении баланса эстрогенов в организме. Например, диета с высоким содержанием жиров может способствовать преобладанию С-16ά гидроксилирования над С-2 гидроксилированием39, а жирные кислоты Омега-3, такие как эйкозапентаеновая (ЕРА), усиливают С-2 гидроксилирование и уменьшают С-16ά гидроксилирование эстрадиола в раковых клетках молочных желез.

Недостаток белка в пище может привести к уменьшению общей активности цитохрома Р450, включая изоэнзим Р450-1А2, который детоксицирует эстрадиол. Рис, являющийся богатым источником лизина и треонина - это источник белков, который часто используют для нутритивной поддержки детоксикационной функции печени, из-за его низкоаллергенного потенциала.
Соя также является отличным истоником белка при низком содержании жира и содержит полезные для здоровья изофлавоны.


Фитоэстрогены.

Фитоэстрогены – это растительные вещества, способные крепиться к РЭ и обладающие эстрогенным и противоэстрогенным действием, в зависимости от экспрессии подтипов РЭ в клетках и уровня эндогенных эстрогенов.

В данное время они широко изучаются в качестве потенциальной альтернативной терапии при множестве состояний, связанных с дисбалансом эстрогенов, включая климактерические симптомы, ПМС, эндометриоз, в качестве средства профилактики рака простаты и молочных желез, а также в качестве защиты от сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.

Двумя основными классами фитоэстрогенов являются изофлавоны и лигнаны. Фитоэстрогены благотворно действуют на синтез и метаболизм эстрогенов посредством множества факторов:

1. Имеют структуру, сходную с эстрадиолом, и могут крепиться к РЭ
2. Способствуют повышению уровней ГСПГ в крови.
3. Снижают активность ароматазы и смещают метаболизм эстрогенов с С-16ά пути к С-2 пути.

Таким образом, представляется возможным продемонстрировать значительные гормональные эффекты путем применения пищевых модификаций.

Например, два недавних исследования показали, что повышение потребления изофлавонов приводит к уменьшению экскреции с мочой генотоксичных метаболитов эстрогенов 16ά-ОН и 4-ОН, что свидетельствует о снижении их образования и значительном повышении соотношения 2-ОН/16ά-ОН у женщин до и после менопаузы.

_______________________________________________
Таблица 2.

Механизмы, при помощи которых пищевые и нутритивные факторы могут влиять на метаболизм эстрогенов

Механизм действия Нутриентов:

Поддержание С-2 гидроксилирования эстрогенов, его преобладание над С-4 и С-16ά гидроксилированием:
Крестоцветные овощи, индол-3-карбинол, розмарин, изофлавоны (соя, кудзу, клевер)

Уменьшение окисления катехол эстрогенов (2-ОН и 4-ОН):
Витамины А, Е, С, N-ацетилцистеин, куркума, зеленый чай, ликопен, альфа-липоевая кислота, флавоноиды

Поддержание метилирования катехол эстрогенов (2-ОН и 4-ОН):
Фолиевая кислота, витамины В2, В6, В12, триметилглицин, магний.

Повышение концентрации в крови ГСПГ, и снижение уровеня свободных активных эстрогенов:
Клетчатка, лигнаны (льняное семя), изофлавоны (кудзу, соя, клевер).

Ингибирование активности ароматазы, которая преобразует андрогены в эстрогены:
Лигнаны (льняное семя), флавоноиды (кризин).

Поддержание детоксикации эстрогенов через повышение активности ферментов Фазы 1 и 2:
Куркума (куркумин), Д-лимонен, магний, витамины В2, В6, В12, флавоноиды.

Ингибирование активности β-глюкуронидазы, которая деконъюгирует эстрогены в толстой кишке, позволяя им реабсорбироваться и повторно метаболизироваться:
Клетчатка, пробиотики (лактобактерии, бифидобактерии), кальций Д-глюкарат.
Модифицирование активности рецепторов эстрогенов:
Изофлавоны (соя, кудзу), лигнаны (льняное семя), индол-3-карбинол, резвератрол.
_______________________________________________

Изофлавоны – вероятно, соя является наиболее распространенным пищевым источником изофлавонов. К другим источникам относятся бобовые, люцерна, клевер, корень солодки и корень кудзу.

Существует несколько биологически активных изофлавонов, таких как генистеин, даидзеин и пуерарин, каждый из которых является источником растительного происхождения с отличным профилем.

Потребление большого количества соевых продуктов и изофлавонов, как например в традиционном японском рационе, связано со снижением частоты развития гормонозависимых форм рака. Средний объем потребления изофлавонов японками составляет от 20 до 80 мг в день, в то время как американки потребляют от 1 до 3 мг.

Лигнаны – эти вещества содержатся в продуктах с высоким содержанием клетчатки, типа льняного семени или других масляных семян, цельных зерен, бобовых и овощей.

Лигнаны стимулируют выработку ГСПГ в печени, тем самым снижая уровень свободных эстрогенов в крови. Они также ингибируют активность ароматазы, уменьшая преобразование тестостерона и андростенедиона в эстрогены в жировой ткани и клетках молочных желез.

Лигнаны также ингибируют пролиферацию эстроген-чувствительных раковых клеток молочных желез. У женщин при потреблении 10 г льняного семени в день отмечается удлинение менструального цикла, повышается соотношение прогестерон/эстроген и уменьшается количество ановуляторных циклов, что свидетельствует об улучшении функции яичников.

Резвератрол – это биофлавоноид, который содержится в винограде и красном вине и ингибирует рост раковых клеток в молочных железах in vitro. Он классифицируется как фитоэстроген из-за своей способности крепиться к РЭ и активировать их.

Недавние исследования in vitro показали, что он обладает эстрогенным и противоэстрогенным действием и крепится к рецепторам эстрогена ά и β с соизмеримым аффинитетом. Эти эффекты по модулированию эстрогенов могут объяснять хорошо известные противораковые и кардиопротективные свойства резвератрола.


Витамин Е.

Низкий уровень витамина Е в крови связан с повышением уровня эстрогенов, прием витамина может уменьшать симптомы ПМС.62

Витамин Е ингибирует рост раковых клеток молочных желез, возможно, через ингибирование экспрессии фактора роста васкулярного эндотелия, который поддерживает ангиогенез.

Кроме того, дефицит витамина Е может оказывать негативное воздействие на функцию цитохрома Р450, тем самым воздействуя на детоксикацию эстрогенов.


Магний.

Магний – это необходимый кофактор фермента СОМТ, поэтому он оптимизирует метилирование и экскрецию катехолэстрогенов.7

Магний также способствует детоксикации эстрогенов через прямое повышение активности глюкуронилтрансферазы – фермента, вовлеченного в процесс глюкуронидации в печени.
Гормоны яичников влияют на уровень магния, приводя к его снижению в некоторые периоды менструального цикла и к нарушению соотношения кальция и магния.

Эти циклические изменения могут провоцировать развитие множества хорошо известных симптомов ПМС у женщин с дефицитом магния и/или кальция в организме.

Индол-3-карбинол (И3К).

И3К – натуральное вещество, которое содержится в крестоцветных овощах типа брокколи, брюссельской и белокочанной капусты. Оно активно поддерживает метаболизм эстрогенов в полезный метаболит 2-ОН. Поэтому И3К является защитным для эстроген-чувствительных тканей и может быть полезен при нарушениях, связанных с доминированием эстрогенов.

Механизм, посредством которого И3К поддерживает формирование 2-ОН, включает избирательную индукцию ферментов цитохрома Р450 Фазы 1, что способствует 2-гидроксилированию эстрогенов.

Благодаря своей метаболической роли И3К способствует повышению соотношения 2-ОН к 16ά-ОН и может улучшать метаболизм эстрогенов у женщин при скудном рационе или нарушении детоксикации.3,65,67 И3К также может уменьшать активность фермента, который катализирует 4-гидроксилирование эстрогенов, тем самым снижая канцерогенное образование 4-ОН.

На основании недавно проведенного обследования мужчин и женщин, прием 500 мг и 400 мг И3К соответственно приводил к значительному повышению экскреции 2-ОН с мочой при снижении уровня всех других метаболитов включая эстрадиол и 16ά-ОН, что свидетельствует об уменьшении их образования.

В другом двойном плацебо-контролируемом исследовании с участием 57 женщин с повышенным риском рака молочных желез было выявлено, что прием И3К (300-400 мг/день в течение 4 недель) было эффективным химопротективным средством, как показало значение соотношения 2-ОН/16ά-ОН.

И3К не только способствует поддержанию нормального метаболизма эстрогенов, обладает антиэстрогенным действием и действует как «слабый» эстроген. И3К ингибирует прикрепление к рецепторам «сильных» эстрогенов.

Другие механизмы воздействия И3К на здоровье тканей включают модулирование активности РЭ, детоксикацию ксеноэстрогенов, модулирование регуляции клеточного цикла, предотвращение адгезии, миграции и инвазии раковых клеток.


Витамины группы В.

Витамины группы В, такие как В6, В12 и фолиевая кислота действуют в качестве важных кофакторов для ферментов, участвующих в конъюгировании и метилировании эстрогенов.

Поэтому снижение уровня витаминов группы В может нарушать детоксикацию эстрогенов и приводить к повышению уровня эстрогенов в крови.
Например, фолат (как прекурсор SAM) – необходимый кофактор метилирования катехолэстрогенов 2-ОН и 4-ОН, которое уменьшает их превращение в канцерогенные квиноны.

К сожалению, многие люди имеют генетические полиморфизмы, которые нарушают способность организма метаболизировать фолиевую кислоту в активную форму, утилизуемую организмом.

Прием метаболически активной формы фолата, для которой не требуется ферментативное преобразование, такой как L-5-метилтетрагидрофолат, поможет таким пациентам поддерживать достаточный уровень фолатов в организме.

Другой путь влияния некоторых витаминов группы В на активность эстрогенов – потенциальное модулирование клеточного ответа на активацию рецепторов эстрогена.

Было продемонстрировано, что повышение внутриклеточной концентрации активной формы витамина В6 (Р-5Р) может привести к значительному снижению ответа на генную транскрипцию при связывании эстрогенов с РЭ. Модулируя эстроген-индуцируемую генную экспрессию подобным образом, витамин В6 может смягчать биологическое действие эстрогенов.

Витамины группы В также играют роль в профилактике рака, так как они критичны для синтеза и восстановления ДНК, а так же процесса метилирования ДНК, который необходим для стабильности и целостности ДНК и важен для регуляции генной экспрессии.


Кальций Д-глюкарат.

Это натуральное вещество, которое снижает риск рака молочных желез, участвуя в детоксикации и регуляции уровня эстрогенов.75 Оно не только ингибирует β-глюкуронидазу, но также повышает активность реакции глюкуронидации Фазы 2, повышая элиминацию эстрогенов и токсинов из организма.

Кальций Д-глюкарат, как показали испытания на животных, снижает уровень эстрадиола и ингибирует возникновение, развитие и прогрессирование рака.


Другие полезные фитонутриенты.

Существует множество других натуральных веществ из различных растительных источников, способствующих поддержанию нормального метаболизма эстрогенов.

Куркумин - это комплекс полифенолов из специи карри куркума, относящейся к семейству имбиря. Комбинация куркумина и изофлавона генистеина действует в синергизме и уменьшает ксеноэстроген-индуцированный рост раковых клеток молочных желез.77

Куркумин также повышает уровень глютатиона в печени и индуцирует глютатион-S-трансферазу (GST) и глюкуронил трансферазу, которые важны для Фазы 2 детоксикации квинонов, образующихся при окислении катехолэстрогенов.

Кризин – это биофлавоноид, способный ингибировать активность ароматазы, тем самым уменьшая преобразование андрогенов в эстрогены.80 Ароматаза обнаруживается также в тканях молочных желез и ее ингибирование приводит к антипролиферативному эффекту.

Розмарин. Предварительные исследования свидетель-ствуют о том, что растение розмарин повышает 2-гидроксилирование эстрогенов тем же образом, что и И3К, и может ингибировать 16ά гидроксилирование. Розмарин может также улучшать детоксикацию эстрогенов.

Кроме того, многие антиоксиданты и фитонутриенты могут уменьшать окисление метаболитов катехол эстрогенов в квиноны. В эту группу входят такие нутриенты, как витамины Е и С, ά-липоевая кислота, N-ацетилцистеин, минерал селен, куркумин и зеленый чай.

Д-лимонен – натуральный монотерпен из масла цитрусовых фруктов – способствует поддержанию детоксикации эстрогенов путем индуцирования ферментов Фазы 1 и 2 в печени, включая GST.82 Это вещество также оказалось эффективным для профилактики и лечения рака молочных желез и других тканей.

Существует множество растений, способных модулировать активность гормонов, которые издавна применяются для лечения различных нарушений у женщин. К ним относятся черный стеблелист, авраамовы ягоды, женьшень, донгуай и солодка. Хотя механизмы действия этих трав различны, многие из них содержат фитоэстрогены.