Роль состава кожного сала в патогенезе акне.
Т.И. Кабаева, проф. В.А. Самсонов, проф. Г.А. Осипов

Акне, или вульгарные угри, – хроническое полиморфное мультифакториальное заболевание волосяных фолликулов и сальных желез. Ключевыми факторами в сложном процессе патогенеза акне являются: возрастание активности сальных желез, фолликулярный гиперкератоз, бактериальная колонизация, воспаление и иммунный ответ. (Н.С. Потекаев с соавт., 1993; И.В. Саламова, 1995; А.А. Кубанова с соавт., 1996; С.А Масюкова, 1997).

Появлению угревой сыпи чаще всего предшествует себорея – болезненное состояние кожи, связанное с повышенной продукцией сальными железами кожного сала измененного химического состава (Harris H.H. с соавт., 1983; Т.В. Маяцкая, 1985; В.Д. Адаскевич, 2000; А.А. Данилова, 2001). Сравнительные исследования уровня секреции кожного сала у здоровых людей и у больных акне позволили установить, что у последних уровень секреции кожного сала примерно в 3 раза выше, независимо от пола и возраста. Кроме того, была выявлена корреляция между степенью повышения салообразования и выраженностью клинических проявлений – у больных тяжелой степенью акне уровень секреции кожного сала превышал, по крайней мере, в два раза таковой показатель у пациентов с акне легкой степени (Powell E.W. и др., 1979; Harris H.H. и др., 1983).

Исследование уровня секреции и состава кожного сала, измеряемое в течение двух месяцев, у пар близнецов, страдающих акне, показало, что контроль образования кожного сала осуществляется не только нейрогенным и гуморальным механизмами (В.П. Адаскевич, 2000), но и на генетическом уровне. У монозиготных близнецов обнаруживались лишь незначительные колебания в составе компонентов кожного сала и уровне его секреции, а у гетерозиготных близнецов имелись выраженные отличия этих показателей. Однако, следует отметить, что многообразная клиническая картина заболевания как у моно-, так и у гетерозиготных близнецов свидетельствует о том, что развитие элементов акне зависит также и от воздействия внешней среды, к которой можно отнести микроорганизмы и продукцию ими биологических медиаторов воспаления (Walton S., 1988).

По своему химическому составу кожное сало представляет собой смесь липидов. В основном, в состав его входят свободные и связанные жирные кислоты, в небольшом количестве обнаруживаются углеводороды, многоатомные спирты, глицерин, холестерол и его эфиры, эфиры воска, сквален, фосфолипиды, каротин, а также метаболиты стероидных гормонов.
Среди свободных жирных кислот основную часть составляют высшие жирные кислоты с 14 (миристиновая), 16 (пальмитиновая) и 18 (насыщенная стеариновая и ненасыщенная – олеиновая) атомами углерода в цепи и их гомологи. Содержание свободных высших жирных кислот составляет 25 % по отношению к весу кожного сала, а свободных низших жирных кислот (муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, капроновая, энантовая и т.д.) – 5,5 %. Следует подчеркнуть, что свободные низшие жирные кислоты с числом углеродных атомов от 1 до 13, обладают фунгицидными, бактерицидными и вирусостатическими свойствами.

До 40 % веса обезвоженного кожного сала составляют связанные, или этерифицированные, жирные кислоты. Большая часть связанных жирных кислот кожного сала находится в форме ди- и триглицеридов и эфиров алифатических спиртов (Е.Р. Аравийская с соавт., 1998). Триглицериды специфичны для человека и не обнаруживаются на поверхности кожи у животных. Состав кожного сала у одного индивидуума изменяется в узких пределах, но межиндивидуальные различия выражены, особенно для изо-разветвленных кислот с четным количеством углеродных атомов. (Green S.C. et al., 1984). С другой стороны, соотношение веществ в кожном сале не фиксировано, и может меняться в зависимости от уровня секреции (Stewart M.E. с соавт., 1982 и 1985 гг.) и деятельности бактерий. Липазы бактерий, преимущественно P. acnes, гидролизуют триглицериды с образованием жирных кислот, моно-, диглицеридов, и глицерола. Интрафолликулярные свободные жирные кислоты происходят, главным образом, именно в результате гидролиза триглицеридов кожного сала (Shalita A.R., 1974; В.П. Адаскевич, 2000).

Свободные жирные кислоты долгое время считались наиболее значимым этиологическим фактором развития воспаления при акне (Dolitsky С., Shalita A., 1989). Это подтверждалось результатами исследований, показавших, что свободные жирные кислоты не только обладают комедоногенным эффектом (Kligman A.M. с соавт., 1968), но и вызывают выраженное воспаление при внутрикожном введении (Strauss J.S., Pochi P.E., 1965), особенно жирные кислоты с длиной цепи С8 – С14 (Kellum R.E. с соавт., 1968). Несколько позже было доказано, что внутрикожные инъекции свободных жирных кислот в количестве, соответствующем их содержанию в сальной железе, не вызывают развития воспаления (Puhvel S.M., Sakamoto M., 1977). Кроме того, производные жирных кислот, перекись сквалена и олеиновая кислота, также обнаруживаемые в воронке фолликула более комедоногенны, чем свободные жирные кислоты (Motoyoshi K., 1983). При окислении сквалена создаются микроаэрофильные условия, идеальные для размножения бактерий, а оксиды сквалена оказывают выраженные цитотоксический и воспалительный эффекты (Saint-Leger D. с соавт., 1986).

Большинство жирных кислот в составе кожного сала, по всей вероятности, синтезируется эндогенно в самой сальной железе. Маркером синтеза сальной железы является двойная связь в D6 позиции, так как ненасыщенность этого типа не наблюдается у циркулирующих липидов. В норме, в кожном сале практически все мононенасыщенные жирные кислоты с количеством углеродных атомов С14 и С16 относятся к D6 типу, и, таким образом, эндогенно синтезированы, возможно, de novo (Sears J.K. с соавт., 1988). Жирной кислотой, которая синтезируется исключительно в сальных железах человека, считается, себалеат (18:2D5,8), - уникальный изомер линолевой кислоты (Stewart M.E. с соавт., 1986; Downing D.T. с соавт., 1986; Sears J.K. с соавт., 1988). Сама линолевая кислота (18:2D9,12) является незаменимой жирной кислотой экзогенного происхождения, т.е. она поступает в организм с пищей и доставляется к сальным железам через кровь. Клетки сальной железы, получая эту кислоту из периферической крови, где ее концентрация относительно стабильна, часть ее утилизируют, а другую часть выделяют с секретом. Помимо линолеата через кровь в сальные железы могут попадать и другие жирные кислоты. В частности, в составе кожного сала содержатся следующие жирные кислоты, не образующие ни сквалена, ни эфиров воска, что является признаком их экзогенного происхождения: пальмитиновая (16:0), стеариновая (18:0), и в меньших количествах миристиновая (14:0), гептадекановая (17:0). Кислоты экзогенного происхождения захватываются из крови делящимися клетками сальных желез или эпидермиса, возможно для синтеза мембран, и со временем выделяются практически без разбавления эндогенно синтезированными в сальных железах жирными кислотами. По мнению некоторых авторов, такие изменения происходят, если клетка относительно неактивна. В случае же активного синтеза кожного сала, т.е. при себорее, липидные компоненты, поступившие из циркуляторного русла, будут сильно разведены эндогенными липидами (Stewart M.E. с соавт., 1986; Sears J.K. с соавт., 1988).

Описанные изменения в большей степени касаются концентрации линолевой кислоты, которая является незаменимым структурным блоком любых клеточных мембран (Leiden J.J., 1995). Первые доказательства взаимосвязи между уровнем линолеата и развитием акне были получены в 1976 году, когда было показано, что у больных акне уровень линолевой кислоты в составе поверхностных липидов кожи значительно ниже, чем у здоровых людей (Morello A.M. с соавт., 1976). Позже было показано, что содержание линолеата в поверхностных липидах кожи обратно пропорционально уровню секреции кожного сала (Stewart M.E. с соавт., 1986). Так как при акне имеется гипертрофия сальных желез и их гиперсекреция, концентрация линолевой кислоты в кожном сале уменьшается (Stewart M.E. соавт., 1985; В.М. Ковалев, 1991; Strauss I.S., 1996; Lucky A. с соавт., 1997).

Концентрация линолевой кислоты зависит от ее количества в каждой отдельно взятой клетке сальной железы в начале дифференцировки и от степени разведения изначального количества линолевой кислоты липидами, синтезируемыми в последующем в каждой клетке сальной железы. В момент деления, когда еще сохраняется контакт с базальной мембраной, клетки имеют доступ к циркулирующим липидам, включая линолеат. Однако исследования состава кожного сала показывают, что, поступление липидов из тока крови в себоциты прекращается, как только начинается синтез кожного сала. Таким образом, чем больше синтезируется кожного сала в клетке, тем больше будет разведение изначального количества линолеата. Очевидно, эндогенно синтезированные жирные кислоты кожного сала могут конкурировать с циркулирующим линолеатом за включение в структурные липиды фолликулярного эпителия. Например, содержание линолеата в комедоне может снижаться до 1 %, и, напротив, в эпидермальных кистах, где отсутствует конкуренция линолеата с эндогенными жирными кислотами, его содержание составляет 20 %. Среди всех фракций липидов ацилкерамиды содержат максимальное количество линолеата в норме. При акне, содержание линолеата в ацилкерамидах статистически достоверно снижено, а эндогенных жирных кислот, повышено, что может препятствовать включению линолеата в состав ацилкерамидов (Wertz P.W. с соавт., 1985; Downing D.T. с соавт., 1988; Sears J.K. с соавт., 1988).

Теория о системном дефиците линолевой кислоты при акне была отвергнута, поскольку в этом случае линолеат должен замещаться олеатом, но пропорция и этого вещества в содержимом комедонов у больных акне была низкой. (Wertz P.W. с соавт., 1986; Melton J.L. с соавт., 1987).

Снижение количества линолевой кислоты приводит к повышению рН кожного сала и изменению проницаемости эпителия фолликулов. В итоге значительно нарушается барьерная функция эпителия, и создаются условия для роста микроорганизмов на поверхности кожи и внутри фолликулов (Е.Р. Аравийская с соавт., 1998; Sears с соавт., 1982; Stewart с соавт., 1987). Кроме этого, кожное сало с низким содержанием линолеата оказывает влияние не только на поверхностный эпидермис, но и фолликулярный эпителий. Жирные кислоты кожного сала, включаясь в состав фолликулярного эпителия, влияют на его свойства. Содержание линолеата в ацилкерамидах эпидермиса тесно коррелирует с показателем эпидермальной водопроницаемости. Экспериментальные исследования выявили статистически значимую обратную зависимость между содержанием линолеата в эпидермальных ацилкерамидах и трансэпидермальной водопроницаемостью (Melton A.M. с соавт., 1987). Увеличение проницаемости фолликулярного эпителия является одним из факторов, которые способствуют росту популяции бактерий при увеличенной секреции кожного сала. В норме кожное сало в просвете фолликула не содержит воды и не способно поддерживать рост бактерий (Kligman A.M., Shelley W.B., 1958; Stewart M.E. с соавт., 1983). Таким образом, низкое содержание линолеата при акне способствует созданию благоприятных условий для роста бактерий, популяция которых впоследствии поддерживается другими факторами.

Следует отметить, что повышенная проницаемость фолликулярного эпителия позволяет также проникать в просвет фолликула хемотаксическим субстанциям и вызывать развитие воспаления (Downing D.T. с соавт., 1986).

Снижение концентрации линолевой кислоты также способствует нарушению процессов ороговения в устье волосяных фолликулов, - недостаточную дезинтеграцию десмосом кератиноцитов в роговом слое, что приводит к закупорке роговыми чешуйками фолликулярного протока и образованию микрокомедона (Yamomoto A. с соавт., 1995). Имеются данные, что в результате гидролиза определенных триглицеридов до жирных кислот может происходить изменение физических свойств кожного сала (к преобладанию твердой фазы над жидкой фазой), что также способствует образованию микрокомедонов. (Motwani MR с соавт., 2001).

Было проведено немало исследований по изучению изменений в составе кожного сала на фоне лечения различными препаратами. Так, при лечении больных акне ципротероном ацетатом или 13-цис-ретиноевой кислотой было показано уменьшение уровня секреции кожного сала, увеличение содержания эндогенных жирных кислот, в наибольшей степени линолеата и одновременное снижение жирных кислот эндогенного происхождения (себалеата, миристата). (Downing D.T., 1986; Stewart M.E. с соавт., 1986; Sears J.K. с соавт., 1988). После прекращения лечения, возвращения количества жирных кислот к исходному уровню не отмечалось. Среди мононенасыщенных кислот отмечалось значительное уменьшение соединений с длиной цепи 16:1 и увеличение содержания жирных кислот с длиной цепи С18 (Sears J.K. с соавт., 1988). В другом исследовании на фоне лечения 13-цис ретиноевой кислотой отмечалось увеличение содержания в кожном сале триглицеридов и пропорции жирных кислот с длиной цепи С20 – С27 (Nordstrom K.M. с соавт., 1988). Таким образом, увеличение содержания линолеата и других циркулирующих жирных кислот в кожном сале во время лечения 13-цис ретиноевой кислотой нормализует соотношение жирных кислот в ацилкерамидах фолликулярного эпителия, улучшает структурную целостность и защитные свойства фолликулярного эпителия, что приводит к улучшению течения заболевания.

Дальнейшее изучение патогенетических механизмов развития акне позволит найти новые средства лечения данного заболевания.